Dinámica de las cuasiespecies de virus de RNA

Muchos de los virus de RNA son patógenos de los seres humanos, animales y plantas. Este tipo de virus evoluciona rápidamente, lo que produce alta variabilidad genética, pero dificulta su control en las enfermedades, ya que las mutaciones les confieren una ventaja a las defensas de los hospedadores, antivirales y vacunas; además le permiten adaptarse a los cambios ambientales y ecológicos, por esa razón reemergen las infecciones virales. Los virus de RNA son una herramienta usada en virología para explorar la población genética y los conceptos de biología, debido a las altas tasas de mutación, el rápido tiempo de generación, y su genoma corto.

El termino cuasiespecie lo adoptaron Eigen y Schuster el explicar que la entidad autoreproductora no es una sola molécula, sino un "enjambre" o "nube" de varias moléculas reproductoras con una distribución numérica gobernada por una ecuación.  Estos grupos llamados cuasiespecies, han sido descriptos a través de análisis moleculares y biológicos. El primer análisis se realizó en un bacteriófago QB. Actualmente cuasiespecie hace referencia a las distribuciones de genomas no idénticos, pero cercanamente relacionados que están sometidos a un proceso continuo de variación genética, competencia y selección. Por lo tanto la capacidad de evolución de los genomas virales individuales es influenciada por el espectro de mutantes que los rodea.

Al contrario de la DNA polimerasa, los virus de RNA carecen de actividad correctora, causando la modificación de los genomas virales adquiriendo diversidad frente a respuestas del sistema inmune o terapias antivirales. Se predicen que hay un valor límite de error o taza de mutación denominada el umbral de error, el cual no debe superarse para que pueda mantenerse la información genética del virus. Las tasas de mutación de los virus de ARN están cerca del umbral de error, lo que es un rasgo de adaptación, pero produce la desventaja de que no son capaces de tolerar mutaciones adicionales sin una pérdida de viabilidad. La nueva forma de luchar contra los virus, no es inhibiendo su replicación, sino aumentando la tasa de mutación.

La recombinación y reordenamiento de RNA también están implicados en la generación de nubes mutantes. La recombinación ocurre en todos los virus de ARN (genoma formado por uno o múltiples segmentos). El modelo más aceptado se denomina recombinación “copy choice”, en el cual la ARN polimerasa (o retrotranscriptasa), cambian una molécula de ARN con otra durante la síntesis del ARN mientras permanece unido a la cadena madre, generando un ARN con ascendencia mixta. El reordenamiento se limita a los virus que poseen genomas segmentados.

La recombinación y reordenamiento se producen a frecuencias variables, por ejemplo la recombinación es más frecuente en ARN mc (+) que (-), y más en algunos retrovirus que otros. El VIH-1 tiene una taza de mutación de 1.38×10−4 que es más alta comparada con 4×10 −8 del HCV. La capacidad de recombinación del VIH-1 reside en que las cuasiespecies resistentes a múltiples fármacos que están en las células pueden ser rescatadas por recombinación debido a una superinfección con otras variantes defectuosas de VIH-1.

Cuasiespecies, enfermedades virales y patogénesis

Caracterizar la virulencia de los virus permite elaborar estrategias de control de enfermedades. Las virulencias, originalmente solo se atribuía  a los cambios de nucleótidos en regiones específicas del genoma, ahora se considera otros factores como por ejemplo la fidelidad de la polimerasa, ya que mientras más errores cometa en la replicación, producirá más diversidad genómica. También se considera la complementación entre los miembros de las cuasiespecies que le dan a la población viral una gran capacidad para evolucionar y adaptarse a las nuevas condiciones y cambios durante la infección.

Los virus de ARN mutantes con alta fidelidad de la polimerasa, junto con otras mutaciones atenuantes podrían ser útiles para el desarrollo de vacunas de virus vivos genéticamente estables. Además, la patogénesis viral también podría ser modulada por la proporción de genomas atenuados y virulentos, y sus interacciones.

La diversidad genética viral es importante para la supervivencia de la población viral ya que las presiones selectivas favorecen las mutaciones que producen fenotipos beneficiosos, que se espera que puedan para sobrevivir y actuar como fundadores para la próxima generación, pero esto no solo se debe a la respuesta del sistema inmune. Existe altas tasas de mutación en los virus de ARN que infectan bacterias, lo que sugiere que esta adaptación  no es atribuida a un punto específico historia de la vida.

Cuasiespecies y tratamiento del virus

Una de las consecuencias de las cuasiespecies virales, es su impacto en las terapias antivirales. La capacidad de adaptación de los virus de ARN se basa en su alta frecuencia de virus mutantes con una o unas pocas sustituciones de aminoácidos que le confieren reducción de sensibilidad a los antivirales, dificultando el desarrollo de tratamientos contra enfermedades causadas específicamente por este tipo de virus.

El mejor ejemplo de la selección adaptativa, son los virus mutantes de VIH-1 que son resistentes a los inhibidores retrovirales. Todas las clases de terapia antiretroviral ejercen una presión selectiva para las mutaciones del gen diana que confiere resistencia a los medicamentos de alto nivel. Se ha demostrado la existencia de múltiples especies mutantes resistentes  antes que los haya expuesto a los inhibidores.

Las casiespecies virales están dotadas de memoria de su pasado dentro de la historia de la evolución como variantes minoritarias que pueden reaparecer si se someten a presiones selectivas pudiéndose así expandirse rápidamente, por ejemplo los fármacos. Los virus de ARN pueden llegar a escapar de la actividad antiviral a través de mutaciones en el gen viral objetivo de los fármacos lo que produce disminución de afinidad con el inhibidor y eso lleva a la resistencia. Un ejemplo de la  resistencia de los virus de RNA es la gripe H1N1 (2009) donde se ha detectado que en casos esporádicos el virus tiene una sustitución de un aminoácido (H274Y) que le confiere resistencia a su fármaco antiviral (oseltaivir).

La aparición de variantes de virus resistentes plantea un problema médico grave. En consecuencia, diferentes estrategias han sido desarrolladas para contrarrestar escape viral. la experiencia con la terapia antirretroviral contra el VIH ha enseñado que no es realista tratar de apuntar a los virus de ARN con un solo agente antiviral debido a que el virus va a desarrollar rápidamente resistencia. El tamaño grande de las poblaciones, altas tasas de replicación y de errores de los virus de RNA proporcionan la base para la mutación y el rápido crecimiento de variantes que pueden escapar de la terapia antiviral antes de que comience el tratamiento.

Para contrarrestar esta situación, las terapias antivirales ahora implican la coadministración de múltiples fármacos dirigidos a diferentes proteínas virales a una sola proteína viral  a través de diferentes mecanismos de acción. Esta estrategia puede reducir la aparición de un solo virus resistente, por ejemplo como sucede con  la combinación de múltiples fármacos  anti-VIH  un enfoque, conocido como terapia antirretroviral de gran actividad (HAART). El éxito clínico de la terapia HAART garantiza el uso de una estrategia similar para contrarrestar el escape viral durante el tratamiento de otras infecciones de virus de ARN.