Un gato co-autor de un importante paper de Física

Esta imagen es una dramatización 

[Foto: http://misanimales.com/wp-content/uploads/2015/05/gato-siames.jpg]

Hay muchos gatos famosos por diversos motivos como aparecer en memes, películas o videos pero pocos por escribir un artículo científico, sin duda el caso de Chester Willard es único en el mundo de las Ciencias, pero, ¿ Cómo pudo escribir un gato el paper? A continuación la historia.

En 1975 el físico y matemático Jack H. Hetherigton que trabajaba como profesor en la Universidad de Michigan escribió un artículo relativo a sus investigaciones sobre el helio. Antes de enviarlo un amigo suyo lo revisó encontrado errores en la redacción ya que estaba redactado en plural cuando solo constaba un autor. En ese tiempo se redactaba en maquina de escribir por lo que el corregir ese error implicaría una  nueva redacción del paper y encontrar un segundo autor que se prestase a firmar el artículo ya escrito, sin modificar el contenido también era complicado, entonces Hetherington decidió inventarse el nombre del físico que firmaría como co-autor: F.D.C Willard.

Sin embargo el autor existía realmente, era su gato Chester, como algunos de sus amigos lo conocían oculto su nombre con las iniciales F.D provenientes  de Felis Domesticus y C de Chester y usó Willard como apellido (nombre del padre de Chester). A finales de 1975 la revista Physical Review Letters publicó el artículo  “Two, Three and Four Atom Exchange Effects in bcc^3 He”  firmado por Hetherington y Willard. Como tuvieron cierto éxito en 1980 la revista francesa publicó el artículo 

“L’hélium 3 solide: un antiferromagnétique nucléaire” que firmado únicamente por Willard.

Imagen del encabezado del paper con las firmas de Hetherington y su gato Chester co-autor del artículo científico.[Fuente: http://79.170.40.244/academiaobscura.com/wp-content/uploads/2014/07/Willard-paper-e1406630466484.jpg]

Una periodista fue hasta la Universidad de Michigan para hacer una entrevista a los famosos profesores por lo que Hetherington tuvo que revelar su historia y presentó a su gato F.D.C. Willard 

Fuente: 

Formación Universitaria. 2015. Gatos Famosos en las Ciencias. Vol. 8 no. 6 La Serena. http://dx.doi.org/10.4067/S0718-50062015000600001 

Virus del Dengue (DENV)

El virus del dengue (DENV) es un arbovirus ("arbo" acrónimo del inglés arthropod-borne, transportado por artrópodos) y pertenece al género de Flavivirus familia Flaviviridae, un grupo de más de 68 agentes virales agrupados por su relación serológica y por la determinación de secuencias genómicas, al menos 30 de estos virus causan enfermedad en los humanos (Velandia & Castellanos, 2011).

La familia Flaviviridae agrupa virus ARN de cadena simple en sentido positivo que se multiplican en células de vertebrados y de insectos vectores. Este virus forma parte del cuarto grupo de la clasificación propuesta por Baltimore. El grupo del virus del Dengue está representado por 4 serotipos (o subespecies): Virus Dengue 1, Virus Dengue 2, Virus Dengue 3 y Virus Dengue 4, todos los cuales generan la enfermedad conocida como dengue (Bhatt, et al, 2013).

Estructura

La envoltura es ligeramente esférica, la nucleocápside es icosaédrica y contiene al virión. La partícula viral del dengue mide entre 40 y 60 nm de diámetro. La superficie viral es inusualmente lisa y la membrana está completamente cubierta por la proteína E (Hoyos & Pérez, 2010).

Este genoma está compuesto por una sola molécula de ácido ribonucleico (RNA) de cadena sencilla lineal, de sentido positivo, de 9 500 a 12 500 nucleótidos y de alta variabilidad genómica, con un único marco de lectura que traduce un polipéptido completo. El genoma da lugar a 3 proteínas estructurales: la proteína E de envoltura, glicoproteína que cumple un papel importante durante la penetración del virus en la célula y en la respuesta inmunitaria, prM de membrana y la proteína C de cápside y a 7 proteínas no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b y NS5) (Velandia & Castellanos, 2011).

Se ha descrito una homología de secuencia de aproximadamente 70 % entre los diferentes serotipos de dengue, siendo dicha homología mayor entre los serotipos 1, 2, y 3  (Hoyos & Pérez, 2010).

Fig 1. (A) Estructura de la partícula de DENV. (B) Estructura del genoma de DENV. Fuente: Velandia & Castellanos, 2011.

Ciclo viral intracelular

Fuente: Velandia & Castellanos, 2011

Entrada, fusión y desnudación de la partícula

La entrada del virus en las células de los mamíferos así como en el mosquito se inicia con el acercamiento del DENV a la superficie de la célula donde la proteína E interactúa con los proteoglucanos de la membrana celular especificamente con el receptor par laminia LAMR1, la proteina ICAM-3 (Dendritic Cell-Specific Intercellular Adhesion Molecula 3-Grabbing Non-integrin) y el heparán sulfato, entre otros (Lei, et al, 2001; Velandia & Castellanos, 2011). Después de la interacción ocurre una endocitosis mediada por clatrinas. La vesícula endocítica se transforma en un endosoma y se fusiona con un lisosoma, se acidifica el pH y se induce la liberación de la nucleocápside en el citoplasma (Hoyos & Pérez, 2010)

Replicación del ARN viral

Cuando la nucleocápside se halla libre en el citoplasma, se inician los procesos de traducción y replicación del ARN. El ARN genómico viral del DENV es monocatenario, de sentido positivo, y es procesado en el retículo endoplásmico por proteasas celulares y la actividad NS3pro, que libera de forma ordenada a las tres proteínas estructurales (C, prM/M y E) y las siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B. NS3, NS4A, NS4B, NS5) encargadas de la replicación del genoma y el ensamblaje viral (Kyle & Harris, 2008).

Durante la traducción, el polipéptido recién sintetizado es acompañado por las proteínas chaperonas BiP, calnexina y calreticulina; luego, cada una de las proteínas virales se organiza en la membrana del retículo endoplásmico y es procesada por proteasas como la furina, la signalasa o la NS3Pro, para finalmente ser modificadas después de la transducción (plegamiento y glucosilación) (Hoyos & Pérez, 2010).

Ensamblaje, maduración y liberación del DENV

El proceso de ensamblaje de las partículas del DENV ocurre por la interacción del ARN genómico y la proteína C, y se lleva a cabo en distensiones del retículo endoplásmico denominadas membranas “convolutas” (convolute), donde ocurre de forma simultánea la traducción de la proteína y el ensamblaje del virus (Velandia, & Castellanos, 2011).

La primera parte de la maduración es cuando la superficie de la partícula adquiere un aspecto rugoso. En el segundo paso, esta partícula inmadura transita desde el retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi, donde se dan cambios conformacionales y rotacionales de la proteína E, volviendo lisa a la partícula (Lei, et al., 2001).

Finalmente, cuando el virus es liberado se escinde el péptido pr y la proteína E adquiere la conformación final que puede ser reconocida por las moléculas receptoras. El virus es liberado por exocitosis, y adquiere su membrana a partir de la célula hospedera (Hoyos & Pérez, 2010).

Expresión

• Proteínas estructurales

Proteína C: proteína de la cápside, también conocida como proteína core o de cubierta.

Proteína precursora de membrana (prM) y proteína de membrana (M): proteína precursora de membrana (prM), presente en los viriones inmaduros y junto con la proteína M, participa en el proceso de maduración de la partícula viral. 

Proteína de envoltura E: se distribuye sobre la superficie del virus y es determinante para las interacciones entre el virus y los receptores de las células vulnerables. Por otra parte, la glucoproteína E es el principal inmunógeno del virus, es decir, estimula la respuesta inmune del individuo e induce la producción de anticuerpos neutralizadores.

• Proteínas no estructurales 

NS1: puede estimular al sistema inmunitario.

NS2A: promueve el ensamblaje y la replicación viral, decide si el ARN genómico producido en cada ciclo de replicación se utiliza como nueva plantilla para generar las formas replicativas o si se asocia dentro de la nucleocápside.

NS2B: interactúa con el dominio proteasa de la proteína NS3 para actuar como su cofactor.

NS3: actúa como trifosfatasa de nucleótidos estimulada por ARN (NTPase) y como helicasa del ARN (NS3Hel), siendo indispensable en la replicación viral. 

Sobre las proteínas NS4A y NS4B no se conoce su función específica, pero se sabe que están involucradas en la replicación del virus.

NS5: es la más conservada entre todos los flavivirus, posee actividad enzimática de metiltransferasa y guanidiltransferasa, responsables del capping y la metilación del extremo 5´ del ARN genómico. Por lo tanto, la proteína NS5 actúa como la única polimerasa durante la replicación y transcripción virales (Hoyos & Pérez, 2010; Velandia, & Castellanos, 2011).

Sintomatología

La morbilidad y mortalidad causadas por la infección por DENV, están dadas por la complejidad de eventos que se presentan en el transcurso de la infección, pues pueden ocurrir cuadros febriles y dolores generalizados que se resuelven rápidamente sin dejar secuelas. A este tipo de manifestación clínica se le conoce como dengue (fiebre de dengue). Otros pacientes, por el contrario, presentan dolores intensos, fiebre alta e incrementos en la permeabilidad vascular, lo que conlleva a la pérdida de plasma y hemorragias pleurales y gastrointestinales, entre otros. Estos signos son agrupados en dos entidades clínicas conocidas como dengue con signos de alarma y dengue grave con manifestaciones hemorrágicas o sin ellas, llamado dengue hemorrágico (Bhatt, et al., 2013).

Las principales células diana de la infección por DENV son los monocitos, los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos CD4+ y CD8+. Infectan células del endotelio, varias líneas celulares hepáticas, fibroblásticas y neuronales (Lei, et al., 2001). 

Se presenta una respuesta inmunitaria normal (secreción de IFN, producción de células NK y linfocitos T) en los pacientes infectados por primera vez; sin embargo, en los pacientes que sufren una nueva infección con un serotipo diferente al que causó la primera o el mismo serotipo, presentan mayor probabilidad de desarrollar dengue grave. Esto se explicaría por la constante estimulación que con lleva a la activación celular, y el aumento de la expresión de mediadores y de receptores que resulta patológico (Bhatt, et al., 2013).

Prevención y/o terapia

En los últimos años, a partir del conocimiento de la estructura del virus, se ha propuesto, por ejemplo, el bloqueo de la actividad NS3pro con inhibidores específicos, el bloqueo de la polimerasa NS5 con nucleótidos modificados y, más recientemente, se está usando la detección de la proteína NS1 en el suero, como una prueba diagnóstica de mayor sensibilidad. Sin embargo, hasta ahora no hay antivirales para el dengue, por lo cual el tratamiento se dirige a aliviar los síntomas clínicos (Brady, et al., 2012; Bhatt, et al., 2013).

A principios de 2016 se aprobó en varios países el uso de la primera vacuna preventiva contra el dengue, llamada Dengvaxia (CYD-TDV), de Sanofi Pasteur. Esta es una vacuna de virus vivos atenuados y recombinantes, que estimula la fabricación de proteínas inmunogénicas. Protege contra los virus del dengue 1, 2, 3 y 4, con una eficacia del 60% (Bhatt, et al., 2013). 

Se están elaborando otras tres vacunas vivas atenuadas tetravalentes, y hay otras vacunas basadas en ADN y virus inactivado purificado. Por ejemplo, CYD-TDV es una tetravalente vivo atenuado que se hizo usando tecnología de ADN recombinante mediante la sustitución de prM (pre-membrana) y E (envoltura) y DEN-Vax, que es una vacuna recombinante con componentes de DENV1, DENV3, y DENV4 en un esqueleto de virus del dengue 2 (DENV2) (Tolle, 2009; Brady, et al., 2012).

Un método para controlar o prevenir la transmisión del virus del dengue consiste en evitar los vectores, impidiendo que los mosquitos encuentren lugares donde depositar sus huevecillos mediante la asepsia del medio y la limpieza del agua para uso doméstico (Kyle & Harris, 2008).

Bibliografía

Trabajo editado de Virus del Dengue realizado por Nathaly Haro, Universidad de las Fuerzas Armadas-ESPE.

1. Bhatt, S., Gething, P. W., Brady, O. J., Messina, J. P., Farlow, A. W., Moyes, C. L., & Myers, M. F. (2013). The global distribution and burden of dengue.Nature, 496(7446), 504-507.
2. Brady, O. J., Gething, P. W., Bhatt, S., Messina, J. P., Brownstein, J. S., Hoen, A. G.,  & Hay, S. I. (2012). Refining the global spatial limits of dengue virus transmission by evidence-based       consensus. PLoS Negl Trop Dis, 6(8), e1760. 
3. Hoyos, A., & Pérez, A. (2010). Actualización en aspectos epidemiológicos y clínicos del dengue. Revista Cubana de Salud Pública,36(1), 149-164.
4. Kyle, J., & Harris, E. (2008) Global spread and persistence of dengue. Annual Rev Microbiol.;62:71- 92.
5. Lei, H., Yeh, T., Liu, H., Lin, Y., Chen, S., & Liu, C. (2001) Immunopathogenesis of dengue virus infection. J Biomed Sci.;8:377-88.
6. McBride, W., & Bielefeldt, H. (2000) Dengue viral infections; pathogenesis and epidemiology. Microb Infect.;2:1041-50.  
7. Tolle, M. (2009) Mosquito-borne diseases. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care.;39:97-140.
8. Velandia, M. L., & Castellanos, J. E. (2011). Virus del dengue: estructura y ciclo viral. Infectio, 15(1), 33-43.

Bioquímica, Wener Müller-Esterl

Bioquímica
Fundamentos para Medicina y Ciencias de la Vida
Werner Müller-Esterl, 2008
Editorial Reverté

Otro libro a la lista muy recomendado que busca ordenar los principios y conceptos básicos de la bioquímica para darles una estructura clara que muestre  y guíe en los temas importantes para todo estudiante de Ciencia de la Vida.

Biología: Helena Curtis

Imagen tomada del sitio de la editorial medica panamericana.

Sin duda uno de los mejores libros de Biología para poder entender el fantástico  mundo de los seres vivos desde los átomos y moléculas que son abarcados en el capítulo uno, pasando por animales, plantas y por supuesto el ser humano. Presenta un amplio panorama del mundo biológico de manera fácil y amena siendo un punto de consulta en áreas de la salud y ciencias naturales por lo que no debe faltar en la biblioteca ya sea física o digital de todo estudiante relacionado a la ciencia de la vida.

Rotavirus

Los rotavirus (RVs) son miembros de la familia Reoviridae, causando una enfermedad diarreica grave en muchas especies de mamíferos, aves y el ser humano [1]. Es el principal agente causal de la gastroenteritis aguda (GA) con deshidratación en niños a nivel mundial, la organización mundial de la salud (OMS) sostiene que es el responsable de aproximadamente el 40% de las hospitalizaciones y de medio millón de muertes en niños menores de 5 años [2]. Se han identificado hasta el 2014 8 subtipos denominados desde la A hasta la H, sin embargo solo los grupos A, B, y C infectan a los seres humanos, siendo el grupo A el más común [3]. Su nombre se debe a que su forma semeja a la de una rueda de carreta [4].

1.      Estructura y morfología

Es un virus icosaédrico sin envoltura de 70 nm de diámetro. Presenta una cápside proteica  de tres capas estructurales: una cápside interna y una externa además de una estructura proteica central (core) que rodea a su genoma de 11 fragmentos de RNA de doble cadena. El genoma codifica para 6 proteínas estructurales (VP1-VP4, VP6 y VP7) y 6 proteínas no estructurales (NSP1- NSP6). 

Las variaciones antigénicas de la capa media (VP6) han dado lugar a la clasificación de los rotavirus en 8 grupos [4] y las proteínas VP4 y VP7 definen la clasificación vinaria de los rotavirus del grupo A en 10 serotipos G y 7 genotipos P. El tamaño de su genoma varia de aproximadamente 660 pb del gen más pequeño, hasta 3300 pb para del gen más grande [5].

2.      Replicación viral y expresión

El ciclo de la replicación viral comienza con la unión del virión a la superficie de la célula mediada por receptores y su internalización por endocitosis. No se ha descrito claramente un receptor para el Rotavirus, sin embargo estudios proponen un mecanismo rotaviral de unión y entrada a célula de múltiples pasos donde las proteinas retrovirales VP4 y VP7 interaccionan con diferentes moléculas de la superficie celular donde la participación de la proteína disulfuro isomerasa (PDI) se propone como mecanismo [6] así como N-glicoproteínas [7].

Una vez que el rotavirus penetra al interior de la célula pierden su capa de proteína exterior, con lo cual se activa la transcripción que depende de la RNA polimerasa viral (VP1). Se da lugar a 11 transcriptos de ARN que codifican 12 proteínas virales así los ARNs recién sintetizados cumplen dos funciones mensajeros que dirigen la traducción y como moldes para la síntesis de los ARNs complementarios. La selección, el empaquetamiento, y la replicación de los segmentos del genoma, así como la morfogénesis de las partículas de doble capa (DLPs), se llevan a cabo en estructuras electrodensas denominadas viroplasmas, que están compuestos de grandes cantidades de ARN y proteínas virales [8].

Una vez formadas, las DLPs abandonan el viroplasma, se dirigen al lumen retículo endoplásmico ruguso donde se completa la maduración de la partícula viral. Los viriones maduros son liberados de la célula por lisis. Todo el ciclo replicativo de los rotavirus se lleva a cabo en el citoplasma celular, sin necesitar el núcleo de la célula (Figura 1) [6].

Figura 1: Ciclo de replicación de Rotavirus. (López, 2016)

3.      Infección viral

Los rotavirus tienen distribución mundial, la prevalencia más alta se presenta en los meses fríos, aunque en las regiones con poca variación de temperatura no hay una distribución estacional clara. La infección por rotavirus ocasiona diarrea severa en la población infantil siendo un problema de salud pública, particularmente en ciudades en desarrollo ya que la principal vía de transmisión del virus es la fecal-oral [4].

Las enfermedades intestinales ocupan los primeros lugares entre las veinte principales causas de mortalidad en menores. El mayor porcentaje de las defunciones ocasionadas por esta enfermedad se debe a deshidratación. En el Ecuador un estudio ejecutado en los principales hospitales pediátricos reveló que en niños menores de 5 años, 41 de cada 100 casos padecen diarreas por el virus [2].

4.      Cuadro clínico.

El periodo de incubación oscila entre 1 - 3 días. El espectro clínico de la infección por rotavirus presenta límites amplios: puede cursar de manera asintomática, dar lugar a una diarrea acuosa con duración limitada hasta una diarrea severa con vómito, fiebre y deshidratación [6].

La severidad de las manifestaciones clínicas depende del serotipo o subtipo, la edad y condiciones previas de salud. El vómito es un signo importante y muy frecuente. Puede presentarse antes que la diarrea; ésta es de tipo acuoso y se asocia a deshidratación, que puede ser muy severa. Otros signos y síntomas: fiebre de corta duración, mialgias, cefalea y en ocasiones, datos respiratorios [6].

5.      Diagnóstico.

Existen diversos métodos que se pueden emplear para realizar el diagnóstico de rotavirus y, como en otros procedimientos de laboratorio, la técnica de elección dependerá del equipo y reactivos de que se disponga en el mismo. 

A pesar de que el diagnóstico es principalmente clínico, las características del cuadro causado por rotavirus son inespecíficas, por lo tanto la confirmación de la infección es mediante el diagnóstico etiológico en el laboratorio a partir de muestras fecales. Uno de los métodos disponibles en el mercado para el diagnóstico de rotavirus es la detección de antígeno viral específico común a todos los rotavirus del grupo A por inmunoensayo (ELISA) [8]. 
Comercialmente hay disponibles diversos estuches (kits) comerciales. Entre ellos se encuentran los estuches de detección rápida del antígeno del rotavirus en las heces [8].

Las cepas se caracterizan mediante pruebas inmunológicas enzimáticas o reto transcripción acoplada a la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), hibridación de ácidos nucleicos y cultivo celular, utilizadas en el campo de la investigación [8].

Tratamiento y prevención

Se basa en rehidratación oral y otras medidas de sostén, no siendo necesario el uso de antibióticos una vez confirmado el origen viral de la diarrea.

En el 2006, dos vacunas contra el rotavirus mostraron ser seguras y efectivas en los niños: Rotarix desarrollada por los laboratorios GlaxoSmithKline y es creada a base de virus vivos atenuados y RotaTeq desarrollada por los laboratorios Merck y es creada con virus recombinantes humanos y bovinos. Ambas se administran vía oral y contienen virus vivos atenuados [6].

En 2006, la FDA aprobó RotaTeq para su uso en los Estados Unidos y anunció un precio de 187.50 para el régimen estándar de tres dosis. Por tanto, es una de las inmunizaciones infantiles más costosas, a pesar de los descuentos viene a ser una opción inalcanzable para los infantes del tercer mundo. Sin embargo la OMS recomienda fuertemente la inclusión de la vacuna contra rotavirus a los programas de inmunización en todas las regiones del mundo [2].

Trabajos Citados

1.      Ramig R, Ciarlet M, Mertens P, Dermody T. Rotavirus. Virus Taxonomy: Eight Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Amsterdam, Holland: Elsevier, Academic Press; 2005. p. 484-96.

2.      Organización Mundial de la Salus (OMS). Introducción de vacuna contra el rotavirus; 2008. Obtenido de: http://www.paho.org/ecu/index.php?option=com_content&view=article&id=81:introduccion-vacuna-contra-rotavirus&Itemid=292.

3.      Jelle, M; Reimar, J; Ulrich, D. Create 3 new rotavirus species (Rotavirus F, Rotavirus G and Rotavirus H) in the existing genus Rotavirus. International Committee on Taxonomy of Viruses; 2014. Obtenido de: http://www.ictvonline.org/proposals/2014.002aV.A.v2.Rotavirus_3sp.pdf

4.      García, H; Uribaren, T. Rotavirus, norovirus, adenovirus y otros virus en tracto digestivo. Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAM; 2011.

5.      Both, G. W., A. R. Bellamy, and D. B. Mitchell 1994. Rotavirus protein structure and function Curr Top Microbiol Immunol. 185:67-105.

6.      Acosta O, Calderón MN, Moreno LP, Guerrero CA. Un modelo del mecanismo de entrada de los rotavirus a la célula hospedera. Rev.Fac.Med. 2009; 57: 124-148.

7.      Guerrero CA, Zárate S, Corkidi G, López S, Arias CF. Biochemical Characterization of Rotavirus Receptors in MA104 Cells. Journal of Virology. 2000;74(20):9362-9371.

8.      López, S; Sánchez-Tacuba, L; Moreno, J; Arias, C. Rotavirus: Strategies Against the Innate Antiviral System. Annual Review of Virology, Vol. 3: (Volume publication date November 2016). Doi:10.1146/annurev-virology-110615-042152.

Dinámica de las cuasiespecies de virus de RNA

Muchos de los virus de RNA son patógenos de los seres humanos, animales y plantas. Este tipo de virus evoluciona rápidamente, lo que produce alta variabilidad genética, pero dificulta su control en las enfermedades, ya que las mutaciones les confieren una ventaja a las defensas de los hospedadores, antivirales y vacunas; además le permiten adaptarse a los cambios ambientales y ecológicos, por esa razón reemergen las infecciones virales. Los virus de RNA son una herramienta usada en virología para explorar la población genética y los conceptos de biología, debido a las altas tasas de mutación, el rápido tiempo de generación, y su genoma corto.

El termino cuasiespecie lo adoptaron Eigen y Schuster el explicar que la entidad autoreproductora no es una sola molécula, sino un "enjambre" o "nube" de varias moléculas reproductoras con una distribución numérica gobernada por una ecuación.  Estos grupos llamados cuasiespecies, han sido descriptos a través de análisis moleculares y biológicos. El primer análisis se realizó en un bacteriófago QB. Actualmente cuasiespecie hace referencia a las distribuciones de genomas no idénticos, pero cercanamente relacionados que están sometidos a un proceso continuo de variación genética, competencia y selección. Por lo tanto la capacidad de evolución de los genomas virales individuales es influenciada por el espectro de mutantes que los rodea.

Al contrario de la DNA polimerasa, los virus de RNA carecen de actividad correctora, causando la modificación de los genomas virales adquiriendo diversidad frente a respuestas del sistema inmune o terapias antivirales. Se predicen que hay un valor límite de error o taza de mutación denominada el umbral de error, el cual no debe superarse para que pueda mantenerse la información genética del virus. Las tasas de mutación de los virus de ARN están cerca del umbral de error, lo que es un rasgo de adaptación, pero produce la desventaja de que no son capaces de tolerar mutaciones adicionales sin una pérdida de viabilidad. La nueva forma de luchar contra los virus, no es inhibiendo su replicación, sino aumentando la tasa de mutación.

La recombinación y reordenamiento de RNA también están implicados en la generación de nubes mutantes. La recombinación ocurre en todos los virus de ARN (genoma formado por uno o múltiples segmentos). El modelo más aceptado se denomina recombinación “copy choice”, en el cual la ARN polimerasa (o retrotranscriptasa), cambian una molécula de ARN con otra durante la síntesis del ARN mientras permanece unido a la cadena madre, generando un ARN con ascendencia mixta. El reordenamiento se limita a los virus que poseen genomas segmentados.

La recombinación y reordenamiento se producen a frecuencias variables, por ejemplo la recombinación es más frecuente en ARN mc (+) que (-), y más en algunos retrovirus que otros. El VIH-1 tiene una taza de mutación de 1.38×10−4 que es más alta comparada con 4×10 −8 del HCV. La capacidad de recombinación del VIH-1 reside en que las cuasiespecies resistentes a múltiples fármacos que están en las células pueden ser rescatadas por recombinación debido a una superinfección con otras variantes defectuosas de VIH-1.

Cuasiespecies, enfermedades virales y patogénesis

Caracterizar la virulencia de los virus permite elaborar estrategias de control de enfermedades. Las virulencias, originalmente solo se atribuía  a los cambios de nucleótidos en regiones específicas del genoma, ahora se considera otros factores como por ejemplo la fidelidad de la polimerasa, ya que mientras más errores cometa en la replicación, producirá más diversidad genómica. También se considera la complementación entre los miembros de las cuasiespecies que le dan a la población viral una gran capacidad para evolucionar y adaptarse a las nuevas condiciones y cambios durante la infección.

Los virus de ARN mutantes con alta fidelidad de la polimerasa, junto con otras mutaciones atenuantes podrían ser útiles para el desarrollo de vacunas de virus vivos genéticamente estables. Además, la patogénesis viral también podría ser modulada por la proporción de genomas atenuados y virulentos, y sus interacciones.

La diversidad genética viral es importante para la supervivencia de la población viral ya que las presiones selectivas favorecen las mutaciones que producen fenotipos beneficiosos, que se espera que puedan para sobrevivir y actuar como fundadores para la próxima generación, pero esto no solo se debe a la respuesta del sistema inmune. Existe altas tasas de mutación en los virus de ARN que infectan bacterias, lo que sugiere que esta adaptación  no es atribuida a un punto específico historia de la vida.

Cuasiespecies y tratamiento del virus

Una de las consecuencias de las cuasiespecies virales, es su impacto en las terapias antivirales. La capacidad de adaptación de los virus de ARN se basa en su alta frecuencia de virus mutantes con una o unas pocas sustituciones de aminoácidos que le confieren reducción de sensibilidad a los antivirales, dificultando el desarrollo de tratamientos contra enfermedades causadas específicamente por este tipo de virus.

El mejor ejemplo de la selección adaptativa, son los virus mutantes de VIH-1 que son resistentes a los inhibidores retrovirales. Todas las clases de terapia antiretroviral ejercen una presión selectiva para las mutaciones del gen diana que confiere resistencia a los medicamentos de alto nivel. Se ha demostrado la existencia de múltiples especies mutantes resistentes  antes que los haya expuesto a los inhibidores.

Las casiespecies virales están dotadas de memoria de su pasado dentro de la historia de la evolución como variantes minoritarias que pueden reaparecer si se someten a presiones selectivas pudiéndose así expandirse rápidamente, por ejemplo los fármacos. Los virus de ARN pueden llegar a escapar de la actividad antiviral a través de mutaciones en el gen viral objetivo de los fármacos lo que produce disminución de afinidad con el inhibidor y eso lleva a la resistencia. Un ejemplo de la  resistencia de los virus de RNA es la gripe H1N1 (2009) donde se ha detectado que en casos esporádicos el virus tiene una sustitución de un aminoácido (H274Y) que le confiere resistencia a su fármaco antiviral (oseltaivir).

La aparición de variantes de virus resistentes plantea un problema médico grave. En consecuencia, diferentes estrategias han sido desarrolladas para contrarrestar escape viral. la experiencia con la terapia antirretroviral contra el VIH ha enseñado que no es realista tratar de apuntar a los virus de ARN con un solo agente antiviral debido a que el virus va a desarrollar rápidamente resistencia. El tamaño grande de las poblaciones, altas tasas de replicación y de errores de los virus de RNA proporcionan la base para la mutación y el rápido crecimiento de variantes que pueden escapar de la terapia antiviral antes de que comience el tratamiento.

Para contrarrestar esta situación, las terapias antivirales ahora implican la coadministración de múltiples fármacos dirigidos a diferentes proteínas virales a una sola proteína viral  a través de diferentes mecanismos de acción. Esta estrategia puede reducir la aparición de un solo virus resistente, por ejemplo como sucede con  la combinación de múltiples fármacos  anti-VIH  un enfoque, conocido como terapia antirretroviral de gran actividad (HAART). El éxito clínico de la terapia HAART garantiza el uso de una estrategia similar para contrarrestar el escape viral durante el tratamiento de otras infecciones de virus de ARN.